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子宫肌瘤治疗策略的演进

来源:cogonline    发布时间:2018-01-24 19:24:15

子宫肌瘤是起源于子宫平滑肌单克隆肿瘤[1],发病率为50~60%,50岁时达到70%,30%的患者会出现异常出血、盆腔包块、压迫症状(泌尿系症状,便秘和下坠)、盆腔疼痛、不孕和产科并发症。

高危因素:(1)种族 35岁非裔美国妇女中子宫肌瘤发病率为60%,50岁时超过80%,子宫肌瘤剔除术后4~5年复发率高达59%[2],年轻患者症状严重,常需要手术治疗[3]。(2)年龄 Peddada应用MRI对72名患者中262个肌瘤进行半年以上随访,平均增长率为9%,白人女性35岁以下者比45岁以上者增长更快。(3)月经初潮早 不仅增加子宫肌瘤的发病风险,也增加性激素相关疾病的风险,如:子宫内膜癌和乳腺癌,孕次是子宫肌瘤的保护因素,可能与子宫重塑过程肌瘤组织在对缺血敏感性增加,微小病灶选择性凋亡有关。(4)咖啡因和酒精 摄入量与子宫肌瘤的发生有关[3]。(5)基因 某些特定基因改变与肌瘤生长有关,Mehine对38例子宫肌瘤与肌层进行了全基因组测序和基因表达检测,发现肌瘤组织染色体碎裂现象普遍发生[4,5]。(6)其他因素 整体健康状况可预测肌瘤的生长,如肥胖和高血压等,富含红肉的饮食似乎增加了子宫肌瘤的风险,吸烟会降低该风险,原因不明。

分类 子宫肌瘤分类众多,主要依据肌瘤与肌层的关系和/或子宫腔变形程度。ESGE(欧洲妇科内镜学会)分类如下:G0 宫内肌瘤有蒂,G1 > 50%在子宫腔,G2 > 50%在子宫肌层。FIGO(Munro 2011)分为10型:8型肌瘤和2型混合瘤。0 =蒂,腔内; 1 =黏膜下,<50%肌壁;2 =黏膜下,≥50%肌壁;3 =临近子宫内膜,100%肌壁; 4=肌壁间; 5 =浆膜下,≥50%肌壁;6 =浆膜下,<50%肌壁; 7 =有蒂,浆膜下;8 =其他(如宫颈,寄生)。 数字(2–5):第一个数字是指与子宫内膜的关系,而第二个是指与浆膜的关系;如:2–5 =黏膜下和浆膜下,各有不到一半分别在子宫内膜与腹腔。

症状 约30%~40%为症状性肌瘤,取决于肌瘤位置和大小。可表现为月经过多和继发贫血,较大肌瘤可出现膀胱直肠压迫症状,严重者因输尿管压力增加出现肾积水,或出现盆腔静脉曲张,影响生活质量[2];痛经、盆腔疼痛、不孕及反复流产也较为常见。肌瘤也可影响妊娠结局,早产、剖宫产、臀位及低出生体重儿发生率显著增加。

诊断 除双合诊和超声检查外,宫腔注水后超声检查可清楚显示肌瘤的位置,四维超声也可使用;宫腔镜检查简单易行,有助于鉴别粘膜下肌瘤和子宫内膜息肉,检查异常者可行内膜活检;MRI 可显示肌瘤的数量、大小、血供、与宫腔和浆膜的关系及与肌层的界限。无论超声和MRI均不能确定良恶性,期待有新型成像技术来提高肉瘤检测的准确性[6]

目前的治疗策略  主要是手术治疗,需要参考患者的年龄、生育要求或保留子宫的要求。具体方法包括:全子宫切除术、宫腔镜,开腹或腹腔镜下肌瘤切除、子宫动脉栓塞(UAE)以及其他X线或超声引导下的干预方法。

1.腹腔镜子宫切除术(LH)  子宫切除术是治疗症状性壁间肌瘤和粘膜下肌瘤的标准术式,适用于无生育要求或围绝经期妇女。美国每年有超过600000例患者切除子宫,而丹麦整体子宫切除率约为180/100000。LH现已成功替代开腹手术,在某些机构其比率超过90%,子宫体积≥13~14孕周者为腹腔镜相对禁忌征。Donnez研究发现LH、阴式及腹式子宫切除术后并发症发生率相同(0.44%)。

2.宫腔镜下子宫肌瘤切除 该技术安全有效,为FIGO 0~1型肌瘤的首选方法。使用单极能量切除较大肌瘤时,损伤周围肌层以及手术并发症(穿孔、出血和液体吸收)的风险增加,使用双极能量或激光以及生理盐水膨宫可避免该风险。肌瘤切除可明显改善出血症状,术后妊娠率为16.7%~76.9 %,平均45%[2]

3.腹腔镜下子宫肌瘤剔除术 对生育的影响与开腹手术相当,但有术后妊娠子宫破裂的报道,根据肌瘤的部位来选择垂直或横向切口,充分缝合肌层缺损,术中结扎子宫动脉可有效减少出血。机器人腹腔镜手术也有报道,但缺乏前瞻性研究,该技术的优势尚未确定[9].

该术式的相对禁忌征为壁间肌瘤>10cm或肌瘤多发(≥4),但手术方式的选择根本在于医生缝合的技巧和能力。不孕方面的研究表明:肌瘤造成宫腔变形者,剔除肌瘤可降低流产率。Donnez , Jadoul和Somigliana报道腹腔镜下子宫肌瘤剔除者累积妊娠率为49%~57 %,在累积妊娠率、产科或围产期结局方面腹腔镜与开腹手术没有差异[10]

肌瘤通常使用电力分碎器取出,有些医生建议通过道格拉斯窝经阴道取出或小切口取出,以避免分碎术组织碎片播散种植的风险,术中需要大量液体行腹腔灌洗并仔细清除所有碎片,以减少并发症的发生。子宫平滑肌肉瘤分碎是一个热门话题,FDA曾警告电力分碎器的使用,袋内碎瘤技术也称Sydney技术,可用于大肌瘤的分碎,可将组织播散的风险降到最低[11]。一般来讲,子宫肉瘤非常罕见,Bojahr研究发现731例子宫肌瘤的临床资料中肉瘤的患病率为0.06%,挪威4791例样本中患病率为1/2000[12],Brohl的结论认为平滑肌肉瘤误诊为子宫肌瘤的比率为1 /340,随着年龄增加风险增大,30岁以下者为1/500,75-79岁者为1/98[13]

4.腹腔镜冷冻和热凝消融  两种方法目的都是减少或阻断血供,使肌瘤收缩。冷冻是将探针插入肌瘤,冷却温度低于-90°C,而热凝消融是将单极或双极探头插入肌瘤并通电,还有一些研究应用激光束(YAG)治疗,这类技术的局限性是对肌瘤组织学评价不足。

5.子宫动脉栓塞(UAE) 1995年始用,在全球范围广泛播散。虽然UAE对于症状控制非常有效,再次手术的风险也不可回避:栓塞后15-20%的患者以及50%不完全梗死的患者需手术处理[14],治疗后两年内再次手术的几率为15%-32% [15]。肌瘤缺血坏死可引起腹痛和感染,对卵巢储备功能的不良影响也值得关注,卵巢功能下降主要发生在45岁以上患者,有生育要求者是相对禁忌征。

6.经阴道/腹腔镜子宫动脉闭塞 经阴道夹闭子宫动脉6小时,使肌瘤缺血。研究发现该方法可使肌瘤体积减少24%,51%患者子宫出血缓解,但缺乏大样本数据支持,不适合有生育要求的患者。腹腔镜下子宫动脉闭塞与阴式相比没有特别的优势,相比UAE,肌瘤缩小和血供减少都差些。

7.高频磁共振引导聚焦超声手术 (MRgFUS) 是MRI肌瘤定位后进行热消融,超声能量聚焦于肌瘤部位,造成组织凝固性坏死,但对邻近结构的影响不能避免。MRgFUS适用范围局限,费用昂贵,对生育有潜在风险,且治疗后2年内约30%的患者可能需要进一步手术,严格筛选和应用MRI建立预测模型,可能会降低治疗失败的风险。Clark[16]研究发现MRgFUS术后妊娠并发症发生率高。

目前的药物治疗  GnRH a 可诱导低雌素与暂时性闭经,Gutmann and Corson报道术前使用GnRHa对粘膜下子宫肌瘤有益,可改善贫血,缩小瘤体,提高可视度,减少子宫内膜厚度、肌瘤血供以及术中液体的吸收,使宫腔镜电切术如期进行[17]。不利的方面是点火效应引起子宫内膜剥脱出血,而且不宜长期应用,副作用明显,如潮热和骨丢失,反加疗法(替勃龙,雷洛昔芬,雌三醇等)有助于减少骨丢失,MPA和替勃龙可调节血管舒缩症状[18]

两项Cochrane系统综述评价了中草药制剂和芳香化酶抑制剂的作用,没有证据支持两者用于治疗子宫肌瘤。一些合成的、天然的化合物以及生长因子尚在研究阶段,水果、蔬菜、低脂饮食可降低肌瘤发生的风险,均缺乏有力证据。

既往认为雌激素是子宫肌瘤发生的主要因素,Tsigkou研究表明PR-B mRNA和PR-A、B蛋白大多集中在肌瘤内[19],肌瘤组织中PR-B mRNA水平与肌瘤数目直接相关,黄体期肌瘤细胞增殖活性明显增强;Kim 和Sefton研究发现孕激素可激活快速膜启动效应,调节细胞信号转导通路中第二信使的产生;PI3K/AKT通路由孕酮及其受体介导,活化此通路,肌瘤生长加速。孕激素和生长因子信号转导通路相互关联,调节生长因子信号转导蛋白的表达,参与增殖和凋亡相关基因的调控。事实证明孕酮及其受体在肌瘤发生发展中发挥关键作用。

确立孕激素在肌瘤生长中的重要作用,就可应用SPRMs来调节孕激素通路[20],SPRMs是一种化学合成物,对孕酮受体调节剂(PRS)发挥激活或拮抗作用,使受体与共激活或抑制因子相互作用,影响特定细胞的功能,从而判断SPRMs为激动剂或拮抗剂。SPRMs与PRS的作用机制取决于其结构及其调节PR构象,使特定结合域暴露或失活,活性受组织学类型和生理条件的制约。II期临床试验证实:4种SPRMs(米非司酮、asoprisnil、UPA和特拉司酮醋酸酯)均能缩小瘤体和减少出血,呈剂量依赖性。大量临床试验论证了UPA的有效性和安全性。两项RCT比较了UPA与醋酸亮丙瑞林的疗效,90%UPA(13周)治疗的患者出血得到控制,中位作用时间(5–7天)比在亮丙瑞林(21天)明显缩短[21];UPA治疗1程后疗效持续超过6个月,而GnRHa停药后肌瘤迅速增大,6月后恢复治疗前大小。大约70%接受SPRMs治疗的患者出现孕酮受体调节剂相关的子宫内膜变化(PAECs),属良性、可逆的病理改变,治疗结束后2月恢复[22]

SPRMs长期间歇性应用可能是手术治疗的替代方案:多疗程的SPRMs可以最大限度地控制子宫出血和缩小肌瘤体积。II期试验证明UPA 5mg间歇性治疗4程的方案中,1~4程治疗后闭经率分别为75.8%、84.1%、86.4%和87.5% , 应用PBAC评分筛选和评估1、2和4程治疗后月经量,治疗前PBAC为224,治疗后明显下降,4程治疗结束后达到77.5,瘤体缩小超过25%,最大超过50%,证明重复治疗可发挥最大效应[23]。UPA间歇性治疗耐受性好,绝大多数不良反应是轻或中度,头痛和潮热最为常见(发生率不足11%),乳房疼痛或不适的发生率为3%。严重的不良反应有月经过多、躁郁症、肌瘤自发排出、腰腹疼痛。接受4个疗程UPA治疗后,13.3%的患者出现PAEC,没有非典型增生或子宫内膜癌等严重病变,治疗结束月经复潮后PAEC快速逆转,恢复正常;治疗前后子宫内膜厚度无明显变化,至治疗结束后3个月持续稳定。

子宫肌瘤管理新策略 对生育的需求推动了子宫肌瘤新方法和新规则的实施,众多研究证明UPA不仅有利于微创手术的实施,部分患者可免于手术,UPA长期间歇性治疗开辟了子宫肌瘤管理新策略。根据肌瘤FIGO定位、大小、患者自身特点和意愿,现分型介绍:

0型肌瘤 宫腔镜下切除瘤蒂是首选方案。

1型肌瘤 大多数情况下有经验的医生会直接选择宫腔镜电切,尤其是直径小于3cm者,如果超过3cm或合并贫血,术前可给予1~2个疗程的药物治疗(UPA或GnRH a),大多数1型肌瘤会有反应,体积缩小,能够在贫血纠正后完成手术,甚至避免手术。

2型或2–5型肌瘤 宫腔变形,容易造成不孕,需要UPA预处理,治疗结束月经复潮后行宫腔镜电切,在一些病例中肌瘤缩小,宫腔形态恢复正常,可避免手术;对于肌瘤多发(≥2)或不同类型(2–5型),可予UPA治疗2~3程,对于瘤体明显缩小(> 50%),宫腔恢复正常,第二次月经周期后可尝试受孕或接受辅助生殖,已有成功例证;如果疗效差或无反应,宫腔变形,可行手术治疗[24]

众所周知,子宫肌瘤切除后4~5年复发率可达60%,二次子宫肌瘤剔除术使盆腔粘连的风险显著增加。年轻症状性子宫肌瘤患者,暂时不想生育者,可服用UPA4疗程, 80%的患者肌瘤缩小≥25%,超过90%的患者出血控制,能够避免手术[25]。如果近期不想妊娠者,尽管子宫腔变形和/或大的肌瘤仍然存在,也没有必要立即手术,即使症状会复发,药物治疗仍然有效,长期间歇性治疗有助于避免或减少手术需求;当患者有生育要求时,肌瘤仍然较大(> 3–4cm),宫腔变形,影响受孕时,才考虑子宫肌瘤剔除术[26]

Pritts和Sunkara荟萃分析发现子宫肌瘤患者妊娠率和移植成功率显著下降,尤其是粘膜下或肌壁间肌瘤宫腔扭曲者;2014年Yan研究发现壁间肌瘤直径>2.85cm显著降低IVF/ ICSI患者的分娩率。因此,对于子宫肌瘤患者建议在移植前给予1~2个疗程UPA,以缩小肌瘤,恢复宫腔形态,提高移植成功率[27]

对于绝经前症状性子宫肌瘤、希望保留子宫者,可给予UPA 治疗以诱导绝经。该类患者往往多发,子宫体积大或为2–5型大肌瘤。Donnez等应用UPA 治疗4程,第1程子宫体积缩小62.3%,4程后缩小78.1%,重复治疗疗效增加。瘤体缩小超过50%患者的比例:1程为37.2%, 4程为63.8%,PBAC评分随疗程持续下降 [25],如症状复发可重复治疗,长期应用的患者未发现子宫内膜异常增生,且UPA对子宫内膜的抗增殖作用可维持6个月,对乳腺组织也有同样的作用,更加安全。

结论 症状性子宫肌瘤患者的主要治疗是手术,包括子宫切除术、宫腔镜、腹腔镜或开腹手术切除肌瘤。腹腔镜冷冻消融或热凝、子宫动脉闭塞,均很少使用;UAE,MRgFUS对有生育要求的患者是相对禁忌征。药物治疗方面GnRH a可缩小肌瘤、改善症状,纠正贫血,但副作用大,不能长期使用。长期、多疗程、间歇性用药可使UPA疗效最大化,不仅仅能够辅助手术,甚至可以替代手术。总之,无症状的肌瘤不需要治疗,充分沟通所有的治疗方案(药物,放射介入和外科手术)及可行性,这对于医生和患者都是公平的。